科学家发现人类返老还童重磅方法：重新编码干细胞

斯坦福大学研究生殖科学的研究教授维托里奥·塞巴斯蒂亚诺的部分工作就是照顾几百万个干细胞。这些干细胞存放在斯坦福大学的洛利·罗凯干细胞研究大楼深处，塞巴斯蒂亚诺负责维持它们的温度和湿度。在他周围还有众多研究人员，每个人都有自己的目标。

塞巴斯蒂亚诺的研究项目则充满野心：他希望逆转人类的衰老。干细胞是一类充满潜力的细胞。它们能对自己进行重编码，分化成具有各种功能的细胞，并在早期发育中扮演着至关重要的角色。这种功能性重编程过程通常伴随着某种年龄重置，从0开始。

塞巴斯蒂亚诺认为，如果能够将这些不同类型的重编程过程分离出来，他就能建立一种全新的抗衰老疗法。近日，塞巴斯蒂亚诺接受了Nautilus网站的采访，阐述了自己的研究愿景。

你在衰老研究上的工作会带来哪些影响？

我正在研究是否能将细胞的功能性重编程过程从细胞衰老重编程过程中分离出来。通常情况下，这两个过程是同时发生的。我的假设是，我们可以在不改变细胞功能的前提下诱导细胞“返老还童”。如果能够做到这点，那我们就可以开始思考拖住衰老的方法了。

功能性重编程和衰老重编程之间有什么不同？

一个皮肤细胞的功能就是表达特定的蛋白质，比如角蛋白，起到保护皮肤的作用。一个肝细胞的功能就是进行代谢。这些都是细胞的特异性功能。重编程这些功能意味着你得到的不是一个肝细胞，而是另一个具有完全不同功能的细胞。另一方面，衰老只能用来评价细胞的有用程度，而这主要是一个表观遗传过程。

一个新的角质形成细胞比老的角质形成细胞年轻，但它还是一个角质形成细胞。令人惊奇的是，如果你把一个完全用于某种功能的衰老细胞的细胞核移植到一个未成熟的卵细胞（称为卵母细胞）中，你就能得到一个多能胚胎细胞，意味着它能变成身体的其他任何细胞类型。与此同时，你还能将这个细胞恢复到尽可能小的年龄。这实在太令我震撼了。

如何在实验室中制造一个多能细胞？

以往的研究中，从非多能细胞诱导多能细胞的方法就是我刚刚所描述的，即所谓的“体细胞核移植”方法。将一个非多能细胞，比如一个肝细胞或成纤维细胞或其他任何细胞，将它的细胞核分离出来，然后移植到一个事先取出细胞核的卵母细胞中。这就产生一个重组胚胎，它的细胞质是原先卵细胞的细胞质，它的细胞核是你分离出来的细胞核。

这个卵细胞具有不可思议的能力，能将细胞核重编程为类似胚胎的状态。由于胚胎细胞天生具有多能编程的能力，因此如果将这个胚胎放入培养皿中，你就能建立多能干细胞系。

日本研究者山中伸弥在2012年获得诺贝尔生理学和医学奖，他展示了另一项技术，即诱导性多能干细胞。该技术是这样的，如果你能对一个非多能细胞内的4种转录因子基因进行几个星期的诱导，就能获得一个获得类似胚胎干细胞的多能干细胞。这些转录因子以某种方式清除了细胞的表观遗传记忆，使它们变得年轻。

将多能诱导应用于治疗中还需要多长时间？

研究者在2006年首次描述了小鼠中的诱导性多能干细胞，人类中的描述是在2007年，距离现在已经有10到11年了。首批利用诱导性多能干细胞的临床试验即将进入第I期和第II期。有很大的希望和前景，但目前来说进展还有点慢。之所以如此，是因为在设计临床应用时，必须考虑多种复杂的因素。

你必须知道如何高效地制备细胞，并且保证这些细胞的安全性。未来还将有更多基于诱导性多能干细胞的临床实验。例如，我现在就在与一个基于诱导性多能干细胞的平台合作，寻找治疗表皮溶解水疱症的方法。我们希望在未来几年里使研究进入临床前试验阶段，如果能通过这一阶段，我们就会开始尝试进行第I期临床试验。目前一切都进展得相当顺利。

为什么细胞成熟后会失去多能性？

如果一个生物体无法非常有效地控制多能性，那它就会变成一种生存威胁。多能性只被认为是发育阶段中一个短暂的特征。如果你失去了控制多能性的能力，细胞就会开始产生异常的组织和器官，以及类似肿瘤的细胞团。话虽如此，如果你是将细胞从体内环境中提取出来，把它们拿来培养，则多能性可以成为这些细胞的基本特征之一。多能性可以在体外维持，但这是一个体外的人工产物。

生殖细胞会免于衰老吗？

会也不会。它们肯定会衰老，但不会达到其他细胞类型的程度。在男性中，从青春期到老年一直都会产生精子。一个90岁的老人仍然会有精子和精原干细胞。它们确实会衰老，因为很显然，老年人的精子与年轻人的精子不一样，但它们不会像其他细胞那样衰老得很厉害。这真是很不可思议，我们还不了解这一过程。

女性的生殖细胞也会衰老，而由于卵巢内没有生殖干细胞的存在，因此基本认为这些细胞缺乏保持年轻的分子机制。不过，如果你把卵子和精子放在一起，就会出现一种消除衰老的机制。这种机制是胚胎特有的，而我们对此还不是很了解。

你为什么对从功能性重编程中分离出衰老重编程感兴趣？

体细胞核移植实验和诱导性多能干细胞实验都清楚地显示，功能性重编程和衰老重编程都是可以达到的。然而，这些技术的效率都很低，而且无法作为全身性的抗衰老方法，因为重编程至胚胎阶段可能会导致肿瘤发生细胞的出现。

相反地，如果我们能够将这两种重编程分离，并只对年龄重编程而不触及细胞功能，那么在原理上，我们就能对体内每一个细胞进行重编程，使它们变得年轻。这可能是我们处理老龄化问题的一种模式转变。

你会用哪些技术来实现这种分离？

我的实验室正在使用一种十分类似诱导性多能干细胞分化的技术。唯一的差别是我们进行重编程的时间很短，而且是以一种非常可控的方式。通过这一过程，我们发现可以在很大程度上消除或逆转细胞衰老，同时不改变细胞的功能。我们还发现，与诱导性多能干细胞分化不同，我们的“返老还童”过程非常高效，并且能作用于大量细胞，这让我们期待有一天或许能将这种方法应用于人体的所有细胞上。

是什么启发了你研究这一问题？

我们受到了生殖能恢复青春这一概念的启发。每一次生殖时，新形成的都是全新、年轻的个体。对每一个物种来说都是如此。如果新个体不这样的话，我们就会在几个繁殖周期内就变得太过衰老，以至于无法再进行繁殖。我们还不了解这一过程是如何发生的。

可能是生殖细胞内某些特殊的机制减缓了它们的衰老过程，或者胚胎中存在某种重编程的机制，抑或是二者相结合。可以肯定的是，生殖是一个自然的衰老和功能性重编程过程。如果我们能了解生殖过程中细胞是如何被“重启”的，那或许就可以将这一机制分离出来，作为对抗衰老和衰老相关疾病的治疗方法。

逆转衰老引起的伦理问题会困扰你吗？

早在20世纪80和90年代，核移植技术的发展使克隆动物成为可能，由此带来了许多恐惧。人们在想，“噢，我们要克隆人了。我们要造出具有超级智能，长得又高，又满头金发的军队了。”这显然是一个合理的恐惧。另一方面，从核移植实验获得的知识导致了后来诱导性多能干细胞的发现，而后者在今天展现出巨大的前景。

人们不再担心我们会克隆人，而且所有人都对使用诱导性多能干细胞作为再生药物感到兴奋。在衰老问题上也有着类似的情况。没错，我们的野心很大，新技术的应用潜力也是巨大的，但这并不意味着我们会以某种含糊不清的方式达到永生。毕竟，无论如何，我们都将面临死亡。我们将更好地理解衰老，并开发出更好的药物，使人们能有多几年更快乐和更健康的生活。