多发性骨髓瘤临床研究突破性进展详情 多发性骨髓瘤是什么能治愈吗

“中国创造”的生物治疗产品站上了世界舞台！今天，由国家转化医学中心（上海）、上海交通大学医学院附属瑞金医院与南京传奇公司合作，联合海军军医大学附属长征医院、江苏省人民医院，在国际综合性权威学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）发表了“靶向B-细胞成熟抗原的双表位CART治疗复发/难治多发性骨髓瘤（MM）的探索性临床试验”论文。据悉，瑞金医院联合长征医院、江苏省人民医院血液科采用了由南京传奇公司研发、针对BCMA抗原的双表位CART细胞的创新产品“LCAR-B38M”，该多中心探索性I期临床试验证实，17例复发难治性骨髓瘤患者经该产品CART治疗后，总反应率高达88.2%。这意味着，CART细胞疗法有望成为治愈骨髓瘤的治疗新策略，可能为更多患者带来生的希望。

复发难治性骨髓瘤患者的近两年生存率超过六成

瑞金医院血液科主任医师糜坚青介绍，骨髓瘤目前是血液肿瘤中发病率位居第二的恶性肿瘤，“从全球数据来看，人群发病率约4/10万，男性略高于女性。”据报道，美国每年新增MM病例约2万余例，“该病好发于45岁以上的中老年人，因此由于老龄化进程，我国每年患者数量也在快速增长，严重威胁着老年人的健康和生命，对老龄化时代的人类健康提出了严峻挑战。”虽然在过去的20年间，免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的应用，大大改善了MM的预后，但整体预后较差，“我记得读书的时候，MM生存周期只有24个月，目前5年生存率已达到50.7%，但还有一半患者怎么办？学界亟待寻找新的治疗方法。”糜坚青感慨道。

好在近年来，CART治疗逐渐走进大众视野——嵌合抗原受体T细胞（CART）技术，是目前新兴的细胞免疫疗法，目前较多应用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等，“我们可以把自身T细胞理解为‘体内的警察’，而靶向抗原就是‘子弹头’，为警察安装了子弹后，即可向肿瘤有的放矢。”糜坚青解释，CART细胞在体外扩增后，回输的T细胞可以在患者体内发挥良好作用，起到治疗功效。

不过，用CART治疗MM的临床研究刚刚起步。这一次，LCAR-B38M带来了惊艳的成绩： 17例复发难治性MM患者中，总反应率为88.2%，至随访截点，中位随访时间为417天，总体生存率为63.5%，无进展生存率为53%。研究发现，其中有2例长期缓解的患者还出现了骨髓正常造血，血浆免疫球蛋白由单克隆恶性增生转变为多克隆正常蛋白，提示免疫功能恢复正常。

8年漫漫治疗之路，她收获了“奇迹”

来自浙江省宁波市的马女士原本是一名医生。然而造化弄人，2011年，她被确诊为MM，当年6月开始漫长的求医之路——化疗、放疗、自体干细胞移植……虽然曾有过短暂的好转，但好景不长：2015年，检验结果告知她病情复发。“后来，一切治疗手段都对我无效，病情也不断加重。到了2017年，我几乎就成了个废人。”她回忆起2年前的情形，“就拿血常规检验结果来说，我的白细胞只有1000多、血色素3.5克、血小板也只有2万。我无法进行正常饮食生活，整个人都是浮肿的。”

也正是那段时间，糜坚青的一番话让几近绝望的马女士又点燃了一丝希望，“CART治疗我不熟悉，但当时的想法很简单：如果成功，就能多活几年；如果不成功，也算是我作为医者为医学事业的贡献了。”2017年4月28日，她开始了CART治疗。5月3日，第一次细胞回输，第三天就发起了38.5度的高烧；此后第二次回输时，体温逐渐增高到40度。在瑞金血液科团队不断调整配套治疗方案的坚持下，她在2周后顺利完成了治疗，2年来，她的身体状况逐渐好转，不仅恢复了生活自理，也可以进行一些简单的体育锻炼。“2年来，多次复查结果都提示完全缓解，我简直不敢相信会发生这样的奇迹！”

瑞金血液科主任医师吴文介绍，除了像马女士这样的幸运儿，本次临床I期试验中，研究人员也发现，未来靶向BCMA的CART细胞可进一步考虑应用于高危骨髓瘤患者的更早期阶段，“对复发难治患者需与现有的其他疗法相结合，有可能获得更多的治愈的希望。”除此之外，她也提出，CART治疗团队的医护人员将开展更多病种、更多形式的细胞免疫治疗，“这一次LCAR-B38M的实践，为我们积累了丰富的细胞免疫治疗经验，尤其在安全性保障措施上更完善。”

正如瑞金医院院长瞿介明介绍，2017年11月启用的瑞金医院血液科转化医学病房是国家转化医学中心孵出的首块“试验田”，“在开启基础医学和临床医学整合的新模式后，我们希望下一步能集中开展CART细胞免疫治疗为代表的一批世界前沿、高新的临床医学研究。”

II期试验后，加速跑上临床应用道路

目前，LCAR-B38M已完成了I期临床试验，下一步还会有怎样的新发展？国家转化医学中心主任、中国工程院院士陈赛娟告诉解放日报·上观新闻记者，原国家食药监总局于2018年3月批准了南京传奇公司与国际同步在中国大陆地区开展CART细胞治疗的II期临床试验，该试验进一步优化和规范了治疗流程和方案。目前，国家转化医学中心（上海）、瑞金医院作为II期临床试验的牵头单位，已于今年3月17日收到第一个II期临床试验的CART细胞制剂，并于22日进行了第一例患者的细胞回输。“这标志着，CART治疗MM进入了一个新的重要阶段，研究者将确保II期临床试验成功，为更多的MM患者造福。”目前，为期一年的II期临床试验招募阶段正在进行中，计划入组60例患者，“2020年7月至10月，我们计划能完成II期试验结果分析，以便尽快进入申报上市阶段，为更多患者带来切实的受益。”

上海市药品监督管理局局长闻大翔也表示，生物医药作为本市战略性新兴产业的重要支柱之一，离不开一批具有自主研发产权的好药品、好产品，“目前，本市科技成果转化已从资格认定转为备案管理制度，有力地助推了相关药品产品成果的积极转化，我们期待，LCAR-B38M可以成为首个获批的CART免疫治疗产品，真正快速进入临床应用阶段。”

本世纪初，也正是在瑞金医院血液科，作为白血病中最凶险的一种——急性早幼粒细胞白血病有了高治愈率的“上海方案”：全反式维甲酸和砷剂协同靶向治疗的分子基础，也为其他类型的白血病乃至实体瘤的治疗提供了思路和典范。陈赛娟院士感慨道，“虽然目前我们还不能说CART治疗能让MM痊愈，但我们希望，随着临床试验的不断推进，会有更多早期一线患者从CART协同治疗方案中获益，实现从高死亡率向高治愈率的转变。”