中国研究者发现新冠致病重要靶标 现有药物有望提供全新治疗策略

新冠疫情暴发两年多以来，全球大量的科研团队夜以继日投入药物和疫苗的研发，但现有药物和疫苗对于预防新冠感染以及治疗方面仍然存在诸多局限，人们一直期待的所谓的新冠“特效药”至今尚未问世。

来自复旦大学生物医学研究院的中国研究团队及合著者近日在柳叶刀子刊《EBioMedicine》上正式发表题为《新冠病毒与人共有核酸序列通过NamiRNA-增强子-基因网络促进透明质酸积累》的研究论文，从新冠致病关键分子机制入手，为新冠治疗提供了新的线索和思路。

核酸也是病毒重要的致病因素

上述研究基于复旦大学生物医学研究院于文强教授团队发现的核内miRNA调控基因表达新模式，认为miRNA（微小核糖核酸）最主要的作用是在细胞核内激活基因的表达，于文强将这类miRNA命名为NamiRNA (Nuclear Activating miRNA)，在此基础上，提出了“NamiRNA-增强子-基因激活”新理论。

“我们发现新冠发展为重症趋势的一个关键指标就是透明质酸的上升，这也许可以作为未来判断新冠致病性的新靶标。”于文强对第一财经记者表示。

自新冠疫情暴发以来，于文强团队就与合作者进行了病毒序列相似性分析，发现新冠病毒基因组有5段与人基因组中完全相同的序列，并将其命名为“Human Identical Sequences（HIS）”（中文为“人也序列”）。生物信息学分析发现，新冠病毒HIS位于人基因组增强子位点，且具有病毒源性miRNA前体特征。

“传统观点认为，病毒基因组编码的蛋白质是病毒感染和致病的关键因子。然而，基于HIS的发现，提示核酸也是病毒重要的致病因素，而病毒与其宿主基因组存在完全相同的核苷酸片段HIS可能是病毒感染宿主及引起疾病的关键分子。”于文强对第一财经记者表示。

进一步研究发现，新冠病毒HIS可激活人胚肾细胞HEK293T、人胚肺成纤维细胞MRC5和人脐静脉内皮细胞HUVEC中炎症相关基因表达，提示新冠病毒可能在人体非免疫细胞中激活表达炎症相关基因，尤其是人体成纤维细胞有可能是新冠病毒感染的重要靶细胞，为解释新冠的全身症状提供了理论基础。

“特别地，HIS能激活新冠病毒受体ACE2，有助于新冠病毒入侵细胞。因此，新冠病毒HIS不仅通过激活炎症相关基因诱发细胞因子风暴，而且可激活病毒受体ACE2表达促进新冠病毒感染。”于文强说道。

多项发现指向关键靶标“透明质酸”

研究团队进一步发现，HIS能激活透明质酸合成酶HAS2并诱导透明质酸积累，而透明质酸的升高与新冠肺炎患者的淋巴细胞降低和肺部磨玻璃病变等临床症状密切相关，提示透明质酸是新冠患者病程进展的重要标志物；鉴于透明质酸与T淋巴细胞表面受体分子CD44的结合能引起激活的T细胞凋亡，提示透明质酸升高或是新冠患者淋巴细胞降低的根本原因。

“透明质酸是一种酸性粘多糖，其吸水能力是其自身分子量的1000倍。小分子透明质酸是重要的炎性介质，其受体众多包括CD44和HABP2等可介导白细胞凋亡或纤溶酶原激活等生理过程。”于文强向第一财经记者解释道。

为了证明透明质酸就是新冠肺炎磨玻璃病变的分子基础，研究者发现仅用透明质酸处理就能使小鼠肺部重现新冠患者肺部磨玻璃病变的CT影像学特征。

基于上述分析，研究团队认为，HIS诱发的透明质酸累积是新冠患者细胞因子风暴、淋巴细胞降低和肺部毛玻璃等新冠肺炎发生发展的重要物质基础。

在发现这种重要分子靶标后，如何针对这一靶标提供药物治疗？于文强团队发现，目前已经上市的一种老药羟甲香豆素（Hymecromone）可显著抑制新冠病毒HIS介导的透明质酸累积，而且安全性极高。

“我们认为，口服羟甲香豆素，在新冠肺炎治疗方面具有很好的应用前景。”于文强告诉第一财经记者。但他的团队经过市场调研发现，目前中国生产这种药物的厂家已经所剩无几。

“我们目前正在寻找合作厂商生产临床试验使用的药物，如果临床试验效果好，未来也考虑与合作者共同生产该药物，用于全球抗抗击疫情。”于文强告诉第一财经记者。

据他介绍，目前中国针对羟甲香豆素的临床试验已经进入二期阶段，与上海市公共卫生临床中心合作的临床初步结果显示，羟甲香豆素可显著促进淋巴细胞恢复和肺部病变吸收，证实羟甲香豆素口服具有良好的治疗作用。

目前，于文强团队正在与海外临床医院及研究团队合作，计划开展应用羟甲香豆素治疗新冠的全球临床试验。但这些接洽仍处于早期阶段，仍然受到资金和政策等方面的不确定因素影响。

此外，研究人员还发现靶向新冠病毒HIS的反义核苷酸也能显著抑制HIS对炎症基因及HAS2的激活，提示靶向HIS的小核酸药物也是新冠治疗的可选药物。