猪胚胎里植入人的干细胞，28天后因为伦理问题终止

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生物学家们首次成功在猪的胚胎中培育了人体干细胞，动物体内培育移植用人体器官的想法从科幻走进了现实。

这种方法需要从患者皮肤提取干细胞，然后在体积较大的动物（如猪）体内培育新的器官，最后将培育的新器官移植到患者体内。这样培育出的器官来自于患者本人的细胞，因此大大降低了器官排异的风险。

用于培育人体器官的猪将是一种嵌合体动物，这种动物有两套不同的基因组。人体干细胞将被植入发育早期的猪胚胎，因此这种猪的身上最终将会生长出猪和人的两种细胞。

四周大的猪胚胎中植入了人的干细胞。图片版权：Salk Institute

萨克生物研究学院（Salk Institute）一个由吴钧（音）和胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）带头的生物学家小组首次证明，虽然猪与人类在进化史上差了9000 万年的时间，但人体干细胞也能在猪细胞组织的形成过程中发挥作用。

另一个由东京大学的山口友幸（Tomoyuki Yamaguchi）和佐藤秀幸（Hideyuki Sato）以及斯坦福大学的中内宏光（Hiromitsu Nakauchi）带领的小组，将在大鼠体内培育的小鼠胰腺移植到了小鼠体内，从而治愈了小鼠的糖尿病。萨克生物研究所的报告在周四的《细胞》（Cell）杂志刊出，斯坦福与东京团队的报告则在周三的《自然》（Nature）杂志上发表。

虽然在动物体内培育人体替代器官的目标尚远，但这两份报告共同证明了这种想法的可行性。

马萨诸塞州坎布里奇怀海德研究所干细胞专家鲁道夫·詹尼驰（Rudolf Jaenisch）说：“从理论上讲，这一系列研究的前景十分广阔。”

还有很多技术和伦理方面的障碍需要克服，但在这类研究不断取得成果的同时，对于人体器官的需要也越来越高。在美国，就有 76000 人在等待器官移植。培育嵌合体可能会引发争议，特别是带有人体细胞的嵌合体动物，实验动物的“人类化”的方向可能并不尽如人意。如果人体细胞进入了猪的脑组织，就可能让猪拥有人的某些特性。但没有人希望看到一头会讲话的猪。

另一种异常的实验结果可能是人体细胞进入猪的生殖组织，也没有人愿意看到公猪生产的人类精子和母猪生产的人类卵子互相结合的结果。

2005 年，堪萨斯州议员萨姆·布劳恩贝克（Sam Brownback）提出议案，对任何利用人体细胞在嵌合体动物体内培育脑组织和生殖组织并从中盈利的行为处以 100 万美元的罚款。这项提案最终不了了之，但出于对公众担忧的尊重，美国国立卫生研究所在 2015 年颁布了一项禁令，禁止利用公共基金进行将人体细胞植入动物胚胎的研究。

美国国立卫生研究所在去年八月提议取消这项禁令，但需要提交包括向动物早期胚胎植入人体干细胞的项目申请书，并由专家委员会进行审核。该项提案在公众意见征询期共收到了 22000 份反馈意见。

这项禁令仍然有效，而特朗普政府是否会取消这项禁令还未可知，是否会有更多的人反对利用公共基金进行此类研究也还是未知数。

美国国立卫生研究所副主任凯瑞·D·沃利奈兹（Carrie D. Wolinetz）说：“他们对此问题没有任何方式的表态。”

将人体干细胞植入猴子早期胚胎在 2009 年遭到禁止，该禁令到目前为止仍然有效。由于与人类在进化上的近缘关系，猴子的脑细胞很有可能会受到人体细胞的影响。

生物学家对于嵌合体的研究兴趣，源于利用培养皿培育医用干细胞为数不多的成功案例。全能人体干细胞最早于 1998 年从人体胚胎中提取成功，2007 年又从正常成年人体组织细胞中提取成功。这两个发现使利用细胞培育医用细胞组织成为可能，让培养皿中的细胞按一定顺序接受不同的天然化合物，活体胚胎将指导细胞生长为心脏、大脑、肺等其他器官。

由维斯塔鼠和老鼠（右）的杂交体形成的嵌合体（左）。这种杂交体是通过将老鼠的多能干细胞植入维斯塔鼠胚胎中培育出来的。图片版权：Tomoyuki Yamaguchi

但没人能确定培育不同细胞组织或器官所需化合物的精确顺序，这可能也是培养皿干细胞培育未能充分发挥作用的原因。一些生物学家认为，更好的方法可能是在活体胚胎而不是培养皿中培育干细胞，这样干细胞就可以按自然顺序接触到每种器官合成所需的不同化合物。

伊斯皮苏亚·贝尔蒙博士说到：“过去十八年来，包括我们在内的数百家实验室都试着在培养皿中通过不同物质的“鸡尾酒“组合来把人类多能性干细胞培养成不同的细胞。但“鸡尾酒”的成分和细胞在胚胎里所处的环境还不是完全一样的，所以我想：‘为什么不让大自然来完成这个工作呢？’”

伊斯皮苏亚·贝尔蒙博士和中内博士（Nakauchi）的团队都采取了让人类供体细胞在受体物种中生成特定器官的方法。这从技术和伦理方面都是可取的。中内博士已经让大鼠用于生成胰腺的主宰基因失去了作用，所以当小白鼠的干细胞被注射到主宰基因失效大鼠的早期胚胎后，大鼠胚胎只能发育成完全是小白鼠细胞的胰腺，而不是通常情况下包含了大鼠和小白鼠细胞的混合物。

为供体细胞创造友好的环境，能够降低它们发育出目标外组织（比如大脑或者生殖组织）的风险。同时，全部由供体细胞生成的器官能被移植到供体动物身上，而无需担心排异反应。

实际上，大概 10% 大鼠胚胎中生成的小白鼠胰腺混有大鼠细胞，原因是大鼠为器官提供了血管。但大鼠的血管似乎在胰腺移植到小白鼠体内后就迅速被替换了。

移植了新胰腺的小白鼠健康地生活了一年。它们和供体小白鼠来自同一族群，因此它们不会排异新的器官。

这个结果证明了 1 型糖尿病能通过在其他动物体内培育由另外供体细胞培育的胰腺来治愈，这是中内博士和同事们的结论。

下一步是在猪身上复制这个实验，因为猪可以生产出尺寸更适合人类的器官。伊斯皮苏亚·贝尔蒙博士的团队已经证明，人类干细胞能在猪胚胎里存活并形成器官，只是效率不是很高。团队成员吴博士说：“人类细胞起的作用不大。对（胚胎的）大脑只有微量影响，或者毫无影响。这是个好消息，因为我们可以指导人类细胞发育成我们想要的器官。“

伊斯皮苏亚·贝尔蒙博士和中内博士都认为，离人类器官能在猪等动物体内成功培育还有很长的路要走。嵌合体则在研究人类胚胎形成、药物试验和追踪疾病过程中有着直接的用处。

要想达成培育能够移植的人体器官的目标，研究人员们必须首先培育出不会和供移植器官产生关系的猪。在小白鼠身上，胰腺、心脏和眼睛培养的这个工作已经完成了。研究人员必须证明人类干细胞能够在猪体内生成类似器官。因为血管和神经由猪提供，移植后这些需要在不引发排异反应的情况下被受体自身细胞代替。

如果出现了排异反应，研究人员们将被迫将猪的血管基因去除，改用人类的血管基因来替代。心脏一类的复杂器官要比胰腺这样的器官更难培育，因为后者只有一种祖细胞。尽管所有步骤都看起来可行，但仍然需要多年时间来研究和实验。

两位科学家都自信嵌合体研究的伦理问题能被妥善处理。嵌合体通常是受体和供体细胞在器官中的镶嵌。但 Cripr-Cas 基因编辑系统等新技术既能让人体细胞被导入相关器官，也可以从受体大脑和生殖组织等器官里剔除人体细胞。

中内博士说：“这不是什么危险的实验，我们并没有在创造怪物。”

凯斯西储大学（ Case Western Reserve University）的医学伦理学家 Insoo Hyun说：“如果科学家们针对的是人体细胞目标的器官，那就没有必要陷入道德争论。科学家并不是为了取乐而制造嵌合体，而是为了缓解供移植器官的短缺。“

关于人体细胞和更低等动物结合的担忧并非空穴来风。罗彻斯特大学（University of Rochester）医学中心的斯蒂芬·戈德曼博士（Steven Goldman）在 2013 年发现，被注射了特殊人类脑细胞的小白鼠出现了学习能力的提升。但其他被注射了人类细胞的小白鼠，比如有人类免疫系统的小白鼠则还是通常的实验动物，只是偶尔有点焦虑而已。

因为用的是私人基金，因此伊斯皮苏亚·贝尔蒙博士将人类干细胞注入猪胚胎的实验没有受到国立卫生研究所叫停嵌合体实验的影响。他的实验得到了西班牙和加州相关机构的批准，在机构的指导下，猪胚胎嵌合体在子宫里发育四周后被终止。

2014 年，中内博士将自己的实验室从东京搬到了斯坦福大学，因为日本法律也禁止嵌合体研究，仅仅一年后又受到了国立卫生研究所叫停嵌合体实验的打击，让他无法再用人体细胞制造嵌合体。他的小白鼠胰腺实验用了 8-9 年才完成，他说：“我正处在一个非常沮丧的境地。”

翻译 熊猫译社 孙一 Harry

题图来自 Paulding County Area Foundation

© 2016 THE NEW YORK TIMES